In questo luogo sorgeva un sacello fatto costruire nel V secolo da S. Placido,  patrizio romano seguace di San Benedetto. Il Santo giunto a Messina per compiere il proprio apostolato, fu trucidato dai saraceni insieme ai fratelli Eutichio, Vittorino e Flavia. 

La chiesa fu abbattuta e poi, dopo varie vicende, venne ricostruita  e fu concessa da Ruggero II all'ordine religioso dei Cavalieri di San Giovanni in Gerusalemme che, nei dintorni, edificarono il loro priorato e un ospedale.

Alla fine del '500, in seguito a smottamenti del terreno, furono esumate alcune tombe e tra queste quella con i resti di San Placido (1588) e, successivamente, nel 1608 vennero alla luce anche le ossa dei parenti del Santo che furono martirizzati con lui. Per onorare San Placido le autorita messinesi (1588) decisero di edificare un nuovo tempio a pianta invertita rispetto al precedente e la parte artisticamente piu significativa che vediamo oggi e' la cosiddetta "Tribuna" ovvero la facciata posteriore. Jacopo Del Duca l'architetto scultore che esegui il disegno in concorso con Camillo Camilliani.

Questo tipo di architettura, interpretata con la forte contrapposizione del chiaro scuro e con l'alternarsi delle gigantesche lesene e del maestoso finestrato, del cornicione a linee spezzate e sul quale si alza il fastigio, ci riporta ad una evidente  derivazione dell'ultima maniera di Michelangelo,  e cio risulta assolutamente normale  visto che Jacopo Del Duca ne fu il discepolo. 

Il monumento subi gravissimi danni durante i terremoti del 1783 e del 1908 e dai quali si salvo solo la Tribuna e la parte presbiteriale. Nel posto sorge adesso il Palazzo della Prefettura che conserva nella parte posteriore le forme cinquecentesche del Palazzo del priorato dell'Ordine di San Giovanni. 

Nell'interno di San Giovanni di Malta vi e' il monumento sepolcrale di Francesco Maurolico e nelle sale un Museo con esposizione di oggetti d'arte.